A História gira em torno da vida de Rubião, amigo e enfermeiro particular do filósofo Quincas Borba.
Quincas Borba vivia em Barbacena e era muito rico, e ao morrer deixa ao amigo toda a sua fortuna herdada de seu último parente.
Trocando a pacata vida provinciana pela agitação da corte, Rubião muda-se para o Rio de Janeiro, após a morte de seu amigo, causado por infecção pulmonar.
Leva consigo o cão, também chamado de Quincas Borba, que pertencera ao filósofo e do qual deveria cuidar sob a pena de perder a herança.
Durante a viagem de trem para o Rio de Janeiro, Rubião conhece o casal Sofia e Palha, que logo percebem estar diante de um rico e ingênuo provinciano.
Atraído pela amabilidade do casal e, sobretudo, pela beleza de Sofia, Rubião passa a frequentar a casa deles, confiando cegamente no novo amigo.
Palha, este novo amigo, se destaca como um esperto comerciante e administra a fortuna de Rubião, tirando parte de seus lucros.
Com o tempo, Rubião sente-se cada vez mais atraído por Sofia, que mantém com ele atitude esquiva, encorajando-o e ao mesmo tempo impondo uma certa distância.
Por outro lado, a ingenuidade de Rubião torna-o presa fácil de várias outras pessoas interessadas e oportunistas, que se aproximam dele para explorá-lo financeiramente.
Aos poucos, acompanhando a trajetória de Rubião, percebe-se como funciona a engrenagem social da época.
Como ocorre a disputa entre as pessoas, as lutas pelo poder político e pela ascensão econômica da época, dessa maneira o romance projeta um quadro também bastante crítico das relações sociais da época.
A Corte era a capital, o Rio de Janeiro, cuja moda era ditada pela tendência Francesa.
Depois de algum tempo, Rubião começa a manifestar sintomas de loucura, que o levará à morte, a mesma loucura de que fora vítima o seu amigo, o filósofo Quincas Borba, de quem herda a fortuna.
Louco e explorado até ficar reduzido à miséria, o destino trágico de Rubião exemplifica a tese do Humanitismo.
Seguindo a trajetória do Humanitismo, a filosofia inventada por Quincas Borba, de que a vida é um campo de batalha onde só os mais fortes sobrevivem.
Os fracos e ingênuos, como Rubião, são manipulados e aniquilados pelos mais fortes e mais espertos, como Palha e Sofia, que no final, estão vivos e ricos, tal como dizia a teoria do Humanitismo.
Esse foi o principio de Quincas Borba: nunca há morte, há encontro de duas expansões, ou expansão de duas formas.
